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文丨动脉网
2020年的美股市场，注定有肿瘤NGS一笔。国内的头部企业泛生子和燃石医学都已经在今年登陆纳斯达克。而现在，肿瘤NGS“融资王”GRAIL也来了。
背靠测序巨头Illumina，左脚踩上肿瘤早筛，右脚踏着液体活检，GRAIL从一出生就含着金汤匙。而随后多轮融资总额达16.9亿美元，GRAIL也毫无疑问成为了肿瘤NGS领域“最靓的仔”。
虽然在每年的ASCO、ESMO等重磅会议上，GRAIL都会公布自己最新的进展。然而这些零散的信息却始终无法帮助我们了解GRAIL的全貌。而且从2016年至今，发展近5年，GRAIL仍然没有推出自己的产品。人们都很好奇，这家融得巨款的肿瘤NGS早筛企业，究竟做得怎么样？
如今GRAIL申请上市，我们终于有机会通过招股书，窥探这家神秘企业的真实情况。
GRAIL意为圣杯，要做最有价值的产品
2016年1月，全球最大的NGS供应商Illumina宣布成立GRAIL，目的是希望通过简单的血液检测来实现早期肿瘤筛查。在Illumina的测序技术支持下，GRAIL将开发一种通过直接测定血液中的循环核酸来实现的全范围肿瘤筛查检测。
GRAIL意为圣杯，这个名字代表着Illumina对它的期望。Illumina的高层认为肿瘤学的圣杯所在就是寻找能够在早期阶段进行筛查的解决方案，这也是Illumina为GRAIL定下的目标。
而在GRAIL的发展历程中，Illumina也一直给予充分的支持，先后参与甚至领投了GRAIL的多轮融资。根据GRAIL在招股书中的披露，Illumina至今仍然是GRAIL最大的股东，持股比例高达14.6%。
肿瘤早筛市场面向的是所有人群，巨大的人口基数决定了GRAIL的市场前景非常广阔。同时随着对肿瘤研究的不断深入，人们也逐渐意识到，相比于研发治疗方案，如果能在肿瘤发生发展的早期将其拦截，患者的生存率将得到极大的提升。而基因测序技术，也一直被认为有可能成为解决肿瘤早筛问题的最后一块拼图。
因此有大量肿瘤NGS企业都入局肿瘤早筛，尝试解决这一临床需求。GRAIL是其中的先行者，更是专注者。
很多肿瘤NGS企业会选择在开展肿瘤早筛的同时进行肿瘤伴随诊断产品的研发，从而实现更快速的商业化。而GRAIL则选择一心突破肿瘤早筛，持续用大队列的临床研究收集数据，不断打磨自己的产品，以至于至今产品还没进入市场。这也导致了GRAIL至今仍然处于无营收状态，没有任何产品销售，也不对外提供任何服务。
GRAIL耐心，资本似乎比GRAIL更加耐心。
GRAIL的融资历程
在2016年刚成立时，GRAIL就同时完成了Illumina领投的1亿美元A轮融资。随后GRAIL又在接下来的几年中接连完成了自己的B、C、D轮融资，四轮融资的总融资额达到16.9亿美元，换算成人民币超过100亿，堪称一级市场的“资本收割机”。
相信GRAIL的投资者，不止包括Illumina和投资机构，还包括腾讯、亚马逊等互联网企业，强生、BMS等医药企业。这些机构和企业都看中了GRAIL所在的肿瘤NGS早筛赛道，并且相信GRAIL的商业计划，将会使其占领这片市场。
那么拿到巨额资金之后的GRAIL究竟都做了什么？
CCGA研究将连推两款产品
GRAIL这几年在做的事情，主要是开展临床研究来不断打磨和升级自己的算法。
GRAIL的主要临床研究
具体来说，GRAIL的临床研究，主要分为四大项目，CCGA、STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER。
CCGA是GRAIL用于研发产品的主要临床研究，而另外三项，则是与不同机构合作的前瞻性队列。
CCGA研究主要框架
2016年底，GRAIL启动“循环游离基因组图谱”计划（CCGA计划），通过对病人和健康人群的游离DNA进行提取、测序，比较二者之间的差异，为早期诊断提供帮助。
这是GRAIL正式开展的第一项研究计划，分为三个不同的子研究进行。三个子研究呈递进关系，CCGA-1主要致力于发现与肿瘤直接相关的可检测靶点；CCGA-2则扩大队列，深入到算法的训练和验证中；而现在正在开展的CCGA-3，则是对前两个阶段的成果，也就是最终呈现出的产品，进行更进一步的临床验证。
到目前为止，CCGA项目的前两项研究已经基本完成。研究中纳入了接近6700名患者的数据，包括CCGA研究入组的4487名参与者和STRIVE研究入组的2202名参与者。这些参与者既包括了肿瘤患者，也包括了未患有肿瘤的人群。
CCGA研究的最新成果，已经可以达到超过99%的特异性和55%的敏感性。对于12种高致死率的肿瘤，敏感性还能进一步提升至67%。更加重要的是，在超过90%的阳性测试中，GRAIL准确的识别出了肿瘤信号的定位。
也就是说，从目前为止的研究成果上看，这一研究成果进入到临床诊疗环节后，不仅能够发现潜在的肿瘤患者，而且可以实现较为精准的肿瘤定位，让临床检验也可以有的放矢。
基于出色的产品质量，和肿瘤早筛方面的迫切需求，美国FDA已经在2019年5月授予了GRAIL的“多癌种早期检测产品”突破性设备称号。
而现在，这个产品也有了自己的名字。这款以LDT方式运行的肿瘤早筛产品被GRAIL定名为“Galleri”。根据GRAIL的计划，他们将在2021年正式以LDT（临床实验室自建项目）方式推出Galleri。
除了Galleri之外，CCGA研究的成果还被GRAIL转化成了另外一款产品，DAC（diagnostic aid for cancer test）。
相比于Galleri，DAC切入的诊疗环节相对靠后，主要用于加快未确诊肿瘤患者的确诊过程。按照GRAIL招股书中的预测，在超过1200万名患者中，有1000万人会接受侵入性检查或是耗时较长的临床检验过程。这些检查会对患者造成身体上的损伤，或是延误治疗。而DAC产品的推出，将帮助临床医生，以更高的效率实现肿瘤患者的确诊。GRAIL预计会在2021年下半年同样以LDT模式将DAC推向市场。
总体来看CCGA研究的价值已经在GRAIL的商业模式中得到了体现。CCGA研究收集的数据成为了GRAIL研究框架中的数据基础，同时在这些数据的基础上，已经转化出了两款产品，并都将在2021年被推向市场。
换句话来说，2020年应该会是GRAIL最后一个没有收入的财年。
三项前瞻性临床研究同时开展
在CCGA之后，GRAIL又接连开展了STRIVE、SUMMIT和PATHFINDER三项前瞻性临床研究，从健康受试者的中出发，通过长期的跟踪随访，进一步验证自己的产品算法。
2017年4月，GRAIL联同梅奥诊所和Sutter Health，开启了自己雄心勃勃的STRIVE临床研究，预计招募近12万名18岁以上的女性，并对每一位参与者进行长期跟踪随访。招股书上的数据显示，STRIVE研究于2017年2月开始入组，到2018年11月完成入组时，共招募了接近10万名女性参与者。这些参与者会在长达30个月的随访过程中，接受定期的乳房X光检查，并在检查的同时抽血保存样本。
GRAIL在最初设计的STRIVE研究野心更大，入组人数达到12万人，并且随访时长长达五年。虽然最终稍微缩水，但仍不影响STRIVE成为最大的乳腺癌早筛队列研究之一。
目前为止GRAIL尚未报告STRIVE的临床研究结果，但是STRIVE的部分数据被用于了CCGA研究中。从前文提到的数据中看，约占目前CCGA研究数据量的1/3。
2019年初，GRAIL又与伦敦大学等机构合作，启动SUMMIT计划。该计划原本预计在英国招募5万名50-77岁，尚未患有肿瘤的受试者。而在招股书中披露的研究计划中，SUMMIT研究的预计入组人数也发生了一定程度的缩水，降低到了25000人。参与者会在前三年接受每年一次血液样本采集，两年的年度随访，以及通过国家卫生登记的长期随访。
从2019年4月该计划正式开展至今，16个月的时间中只有11639名参与者入组。比较特别的是，SUMMIT研究的参与者中，有其中一半人要有吸烟史，因此此项研究可能更加专注于肺癌相关的早筛。
2019年12月，GRAIL启动了自己的第四项临床研究，PATHFINDER。这项前瞻性临床研究旨在为Galleri提供更多的临床证据，预计招募6200名参与者。至8月31日，这项试验只招募到了2585名参与者。
GRAIL自己也在招股书中坦言，SUMMIT和PATHFINDER研究入组较慢，一定程度上受到了新冠疫情的影响。
大规模、长周期的临床研究确实会带来更多入组和随访上的不确定性。虽然GRAIL为了提高临床研究的稳定性，已经选择了合作伙伴来共同推进这一过程，但在实际操作中，我们也确实看到GRAIL最终的研究情况和最初的研究设计略有差异。对于同样准备开展大队列临床研究的研究者们来说，这可能意味着这一类临床研究的预期需要适当调低。
但是总体而言，GRAIL的几项前瞻性临床研究还是为自己的产品提供了更多用于研究和学习的数据，并能在未来研究完成后，提供更多临床证据上的支持。
巨额研发支出是GRAIL的必经之路
正如我们前文所言，目前为止GRAIL仍然没有任何营收。其通过融资获得的大量资金，大多都被投入到了临床研究中。
GRAIL部分财务数据
由于没有营收，GRAIL的财务表格中，第一项就是营业费用。
与研发相关的费用主要包括两部分，直接投入研发的费用，和支付给研发相关方的费用。2018年GRAIL的研发开支总计达到2.23亿美元，而在2019年，随着CCGA项目的阶段性完成，GRAIL的研发开支发生了小幅回调，收窄到1.67亿美元。2020年上半年的整体开支则与2019年上半年相仿，基本可以预期，2020年GRAIL全年的亏损规模，大概率将与2019年持平。
虽然2019年有一定收窄，1.67亿美元的研发开支仍然是一笔巨款。这种巨额开支主要源自GRAIL同时开展的多项大队列临床研究，和与此相对应的数据整理和分析工作。
与药品的临床试验相比，GRAIL的随访间隔较长，也不需要支付高额的药品费用，似乎比较容易控制临床研究成本。但是GRAIL的临床研究规模实在太大了。动辄数万人的临床研究，再加上长期随访带来的持续性开支，在未来几年中，即使GRAIL不再继续开展新的临床研究，仅目前正在开展的几项临床研究，就也已经奠定了GRAIL在短期之内保持高研发投入的基调。
但是从另一个角度上，我们也要分析GRAIL如此巨额的研发投入是否合理。
首先从策略的角度上，GRAIL首先通过CCGA研究中，对比健康人群和肿瘤患者，研发早筛产品算法，随后在更大规模的前瞻性的队列中进一步验证算法的准确性。这一产品研发路径的实现首先是没有问题的。
其次，关于队列大小的问题。以最大的STRIVE临床研究为例，STRIVE纳入的近10万参与者，全部是健康人群。GRAIL需要对这些受试者进行长期跟踪，并进一步分析在随访中新发乳腺癌的参与者，才能为自己的早筛产品研发带来核心价值。乳腺癌在健康人群中的发病率不到1%，即使是10万人的研究队列，在长期随访中收获的乳腺癌患者数据，可能也就只有不到1000例。这样的规模对于算法验证来说，将将够用。
所以并非是GRAIL托大，而是因为一开始就选择了肿瘤早筛这条并不好走的路，相应的大量临床研究支出必不可少。
好在有Illumina托底，资本市场也一直比较认可。GRAIL才能在如此之大的研发投入压力下，一路走到今天。
GRAIL的部分资产情况
从资产情况上看，GRAIL目前的现金储备还比较充裕，并且负债率处于低位。即使本次上市无果，在短期之内也基本没有资金短缺方面的压力。
对于未来的规划，GRAIL基本也还是围绕着当前正在进行的业务。本次融资所得，主要将用于Galleri和DAC两款产品的商业化进程和销售团队搭建，其余资金则继续投入到正在进行的研发项目中。
从招股书中披露的信息来看，GRAIL正处于商业化的关键时期。核心研究已经初步完成，产品将于明年上市；前瞻性临床研究逐渐开始为产品研发提供有效数据。
当初GRAIL成立时就曾掀起过一阵肿瘤早筛潮，不知道如今伴随着GRAIL申请上市，肿瘤NGS早筛是否会再一次迎来热潮？
随着GRAIL产品的上市，我们如今也想问另外一个问题，肿瘤NGS早筛，终于要迎来商业化了么？
