▎药明康德内容团队编辑
北京时间10月4日下午，2021年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。加州大学旧金山分校（UCSF）的David Julius教授与斯克里普斯研究所的Ardem Patapoutian教授因在“发现感知温度和触觉的受体”上的突出贡献，斩获殊荣。正如诺奖委员会所说的那样，他们的工作，不仅让我们理解身体如何感知这个世界，更为我们带来了多款治疗疼痛的药物，造福人类。
我们如何感知世界？
我们如何感知周围环境，这是人类面临的一大谜题。感觉背后的机理，数千年来一直在激发我们的好奇。比如，眼睛如何感受光线，声音如何影响内耳，不同的化合物又如何与我们鼻腔和口腔中的受体相互作用、产生嗅觉和味觉。我们还用其他方式感受着周围的世界。试想你在一个炎热的夏日光脚走过一片草坪。你能感到太阳的热气、风的吹拂、还有脚底的那一片片草叶。温度、触觉和运动产生的印象，对于我们适应周围这个不断变迁的世界至关重要。
▲笛卡尔的理论（图片来源：参考资料[1]）
十七世纪，哲学家勒内·笛卡尔提出皮肤的不同部位上有线条与大脑相连。于是，一只脚接触了明火，就会向大脑发送一个机械信号。之后的发现揭示了特化的感觉神经元，专门记录周围环境中的变化。1944年，Joseph Erlanger教授和Herbert Gasser教授获得了诺贝尔生理学或医学奖，他们的成就是发现了不同类型的感觉神经纤维，它们各自能对不同的刺激做出反应，比如疼痛的触觉和不痛的触觉。在那之后，研究又指出神经细胞在感受和传导不同的刺激方面是高度特化的，由此使我们产生对环境的细微知觉，比如，我们的指尖能感受不同质地的区别，我们的皮肤还能区分使人愉悦的温暖和令人疼痛的高温。
在今日两名诺奖得主的突破性发现之前，对于神经系统如何感觉并分析周围环境，我们的理解还包含一个根本的未解之谜：温度刺激和机械刺激，是如何在神经系统内转化为电脉冲的？
冷暖自知
20世纪90年代末，美国加州大学旧金山分校的David Julius教授试图分析化合物辣椒素如何在我们接触辣椒时引发灼烧感。在这个过程中，他看到了取得重大发现的可能性。
当时人们已经知道，辣椒素可以激活引起痛觉的神经元，但它发挥作用的机制一直是一个未解之谜。Julius教授和同事创建了一个包含数百万个DNA片段的数据库，这些DNA片段对应的是在感觉神经元中表达的基因，它们可以对疼痛、热、触觉作出反应。
Julius团队提出假说认为，这个数据库中就包含了编码能对辣椒素作出响应的蛋白质的DNA片段。他们在通常不与辣椒素反应的细胞中表达了这个库中的单个基因。经过漫长而艰辛的搜寻，Julius教授团队终于找到了一个能够使细胞对辣椒素敏感的基因。也就是说，能感知辣椒素的基因被发现了！随后的进一步研究表明，这种新发现的基因能编码一种全新的离子通道蛋白，这个新发现的辣椒素受体随后被命名为TRPV1。当Julius教授在研究这种蛋白质如何感知热量时，他意识到，他无意间发现了一种热敏受体——在感受痛觉的温度下，受体被激活了。
▲Julius教授使用辣椒中的辣椒素找到了TRPV1，这是一种能被疼痛时的热量激活的离子通道。此后，更多相关的离子通道陆续被找到。现在，我们能够理解不同的温度如何在神经系统中诱导产生电信号。（图片来源：参考资料[1]）
TRPV1的发现无疑是一项重大突破，它也为揭示其他温度感应受体提供了线索。Julius教授和Patapoutian教授后来分别独立地使用薄荷醇鉴别出TRPM8，这是一种在寒冷时能被激活的受体。其他与TRPV1和TRPM8相关的离子通道也陆续被发现，它们能在一系列不同的温度下被激活。大量实验室继续相关研究，研究人员使用经过基因编辑删去上述新发现基因的小鼠，来研究这些通道在热感知中的作用。TRPV1的发现是一项重大突破，使我们能够了解温度差异如何在神经系统中产生电信号。
压力山大
尽管感受温度的机制在科学家们的探索下逐渐明晰，但是机械性刺激能如何转换成触觉和压力，仍然是个不解之谜。之前，研究者们已经发现了细菌里的机械性感受器，但脊椎动物中的机制却始终没有得到阐明。在斯克里普斯研究所工作的Ardem Patapoutian教授决心在这一领域上做出突破。
Patapoutian教授和合作者首先发现了能够在被微针穿刺时释放电信号的细胞系。他们推测能被机械性外力刺激的受体是离子通道，接下来他们一共筛选出72种编码受体的候选基因，然后挨个对其进行激活，用于找到真正和机械性感受相关的基因。在大量的工作后， Patapoutian教授和同事终于找到了他们的答案：这个基因被沉默时，会使得细胞不再对微针的刺激具备敏感度。
▲Patapoutian教授通过培养对机械压力敏感的细胞找到了会被机械力激活的离子通道。这些工作带来了Piezo1和Piezo2的发现（图片来源：参考资料[1]）
一个全新的离子通道被发现了，并被命名为Piezo1，以希腊语中的压力为名。通过与Piezo1的相似性比对，第二个相关基因也被发现了，被命名为Piezo2。感受神经元会表达高水平的Piezo2，而后续的研究进一步证实了两者都是离子通道，可以被细胞膜表面的压力给激活。
Patapoutian教授的发现带来了一系列的论文发表工作，他们证明了Piezo2离子通道对触觉感受至关重要。另外，Piezo2对身体姿势和运动的感受也非常关键。在未来的工作中，Piezo1和Piezo2还被证明对生理过程有很大作用，包括血压、呼吸和膀胱控制等。
总结
▲今日发现的意义（图片来源：参考资料[1]）
诺奖委员会指出，这两位诺奖得主在TRPV1、TRPM8、以及Piezo通道上的突破性贡献，不仅让我们知道人体如何感知冷热，感知触觉，从而理解身边的世界，后续的研究还为我们带来了更多生理上的洞见，也被用于开发多种治疗疾病的药物，实实在在将科学转化为了造福病患的工具。能收获今年的诺贝尔生理学或医学奖，正是对他们所做贡献的最好认可！
参考资料：
[1] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2021, Retrieved October 4, 2021, from https://www.nobelprize.org/uploads/2021/10/press-medicineprize2021.pdf
