该花的钱，一分都不能少花
作者：西北哽
整个二月，中国创新药行业沉浸在一种奇妙的氛围中。
国内这边，集采已经蔓延到单抗。广东11省联盟集采纳入了利妥昔单抗。作为创新药领域的“入门款”，单抗类的生物类似药大幅砍价已经不可避免，今后不知还会有多少砍价等在路上。
更受关注的海外市场上，则是一喜一忧。3月1日一大早，医药界被传奇生物CAR-T获批的消息刷屏。这算是近期难得的好消息。此前信达生物PD-1上市被否的阴霾被扫掉了一半。传奇生物这款BCMA靶点的CAR-T对标的是百时美施贵宝的Abecma，据业界透露的信息，传奇的产品疗效要优于Abecma，自然价格也更高。
仅仅守住国内市场现在显然不够，但出海则必须要趟过FDA这一关。FDA一直通过各种方式向外界表达“会秉公办事”，不过从二月份PD-1和CAR-T这两款产品的命运来看，FDA的心思并不好琢磨。
全行业把目光都盯紧了海外，是想给自己的未来算算命。
其实中国的创新药界应该更加自信一些。行业中已经走出了成功的范例，该怎么做，其实大家心里都清楚。
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2月17日，在全球最大的患者社区网站Healthunlock上，有患者在交流服用泽布替尼的经验。有患者表示：“用泽布替尼6个月了，除了血压升高以外，没有任何问题。”
泽布替尼是第一款被FDA批准的中国抗癌新药，2019年在美国上市，是中国创新药界真正的“出海鼻祖”。它的经历应当可以为中国创新药出海提供一些经验。
2月25日，百济神州在美股披露了2021年财报，泽布替尼暨“百悦泽”2021年在美国市场上的收入，折算下来达到约7亿元人民币，同比大增535%。这个数字甚至超过了去年百悦泽在中国市场上的销售额。而且百济神州在年报中披露，目前百悦泽在已在全球45个国家和地区获批上市。
百悦泽可能是中国当下全球化做得最好的创新药品种，也是付出了极大成本的品种之一。
2019年百悦泽能够成为中国首个在美国获批上市的创新药，并没有太大的秘诀，靠的就是全球性临床开发。同时，它开展了“头对头”试验，直接和最主流的治疗药物伊布替尼做对比，也为后续在数十个国家的获批奠定了基础。
头对头试验最大的成本来自购买对照药物。按照伊布替尼在美国的定价，入组一个患者一年差不多要花80万人民币。但想要在美国市场获得一丝商机，只有这种看似“最笨”的打法，拿出最过硬的数据，才有可能获得审评机构和医生的认可。
这次能在美国和欧洲同步申请慢淋的新适应症上市，底气也是来自于一项全球头对头3期研究中的优胜数据。
百济神州在A股上市时，曾详细披露了各产品的实际研发投入。截至2021年6月底，花在百悦泽这一个品种上的研发总投入是34.95亿元。
（百济神州主要品种研发投入情况，摘自招股说明书）
但未来如果能够获得比伊布替尼更好的结果，市场价值是可以期待的。2021年，伊布替尼全球销售额96.83亿美元，是世界排名第9的畅销药物。今天的百悦泽在它面前或许还很小，但制药界永远是疗效说话，百悦泽会有机会证明自己，在全球市场拿下更大的蛋糕。
一份投入一份回报，这是医药行业永远的真理。
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除了百悦泽的热销，百济神州2021年的年报里还披露了其他信息。
随着国内PD-1的竞争已经白热化，百济神州的替雷利珠单抗自然无法独善其身。2020年底通过价格谈判进入医保后，替雷利珠单抗称得上是稳扎稳打的典范。
年报披露，2021年替雷利珠单抗“百泽安”在中国的销售额约为16亿元，同比增长56%。和泽布替尼一样，百济的PD-1同样投入了大量资金在研发上。截至2021年底，替雷利珠单抗在中国共获批了5项适应症，并全部纳入医保，包括热门的一线治疗非鳞状非小细胞肺癌。
这让百济神州超越恒瑞医药、君实生物、信达生物，成为医保中适应症最多的PD-1产品。
替雷利珠单抗同样瞄准了海外市场。按照百济披露的数据，百泽安正在全球35个国家地区开展约50项临床试验，入组受试者超过9000人，其中三分之一来自海外入组。最快在今年7月，百济神州的PD-1将有望实现首次出海。
用对方认可的规则和方式说服对方，这是百济神州的出海策略，也是最有效的沟通方式。
这样一个全球化规模的背后，是一个大型的，甚至远超国内业界规模的全球性研发团队。相比国内刚起跑的同行，百济在此已经布局多年。
从数字上看，百济神州的策略是承受了压力的。2021年，百济全年研发费用约95亿元，同比增长15%。而公司去年营业收入为76亿元，虽然的营收较去年同期增长了近3倍，并且成为A股科创板生物科技企业的收入冠军，但依然没能完全覆盖研发投入。
不过，百济神州的亏损面在收窄，而且随着国内外的规模增长，它在逐步证明，研发上的投入都是值得的。
2021年1月和12月，百济神州的PD-1替雷利珠单抗和TIGIT抑制剂欧司珀利单抗分别与诺华达成了全球开发及商业化合作，两项合作加起来，潜在总交易金额超50亿美元。
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财务安全，是当前很多创新药企在创新之外还要头疼的问题。
自2021年9月份以来，国内资本市场的风向变动令创新药行业很不适应。首先是上市注册的难度加大，科创板连连否决和延缓生物医药企业IPO，并提出了更多的问询质疑。另外，A股已上市企业也出现了罕见的破发潮。
创新药的寒冬，本质上是资金的寒冬。因为这个行业永远相信未来，但投资者们普遍都不相信现在。
这样的矛盾无法调和，彼此都无法说服对方。最好的办法就是活给外界看。
为了活下去，创新药企业选择了不同的方式。有的大幅砍减商业搭建，将品种交给其他企业销售；有的引进品种，以图短期内缓解压力；也有的偷偷放缓研发速度，先度过难关。除了业务层面，更多企业寻求财务层面的增发和再融资，尽可能筹措资金。
提前筹措到大量资金的企业，暂时就没有这方面的忧虑。
百济神州2021年年报显示，截至去年年底，百济神州现金、现金等价物、限制性现金和短期投资约为418亿元。这些都是能够迅速变成真金白银的资产。
即便在最极端的情况下，一分钱不赚，百济账上资金也足够支持4年的高额研发投入。更何况百济的营收正在迅速放量。
要知道，价格谈判、集采等一系列影响创新药行业的密集政策，主要是在近4年里密集推出的。未来会怎样，谁也没法预料，为过冬所做的储备当然是越多越好。
在过去很长一段时间里，中国医药行业一直在走别人已经走通的路。
中国的患者和投资者对“创新药”的集体印象也是近几年才形成的。客观地说，这些创新并没有超出国际上制药巨头们的视野范围，因此妄言想要一举超越是不切实际的。只有脚踏实地利用好自身优势，才有机会和最强者一较高下。
近期行业热议的“解决未被满足的临床需求”，并不是让中国企业去抄小道、走捷径，而是应该从基础做起，一步一步积累自己的研发体系，敬畏市场，尊重规则，才能换来市场对创新者的尊重。
这才是中国创新药出海的正确姿势。
