MIT蔡立慧团队发现脑内脂质堆积可能是导致阿尔茨海默病的原因之一，恢复脂质稳态或将有助于疾病治疗

MIT蔡立慧团队发现脑内脂质堆积可能是导致阿尔茨海默病的原因之一，恢复脂质稳态或将有助于疾病治疗
MIT蔡立慧团队发现脑内脂质堆积可能是导致阿尔茨海默病的原因之一，恢复脂质稳态或将有助于疾病治疗 2022年08月09日 15:46 麻省理工科技评论

当前，针对于阿尔茨海默病的研究备受瞩目。已经明确的是，该疾病的标志之一在于大脑中某些神经元的电信号下降，这会导致患者的认知能力下降。日前，来自麻省理工学院的一项新研究显示，携带着载脂蛋白 E4（APOE4）的小胶质细胞可能是导致神经元活动减慢的“凶手”。该论文已发布于 Cell Stem Cell 杂志。

研究发现，表达 APOE4 基因（阿尔茨海默病最强的遗传风险因素之一）的小胶质细胞不能正常代谢脂质。这会导致过多的脂质堆积，从而干扰附近神经元相互交流的能力。

“APOE4 是一个主要的遗传风险因素，很多人都携带它。因此希望通过研究 APOE4，将为阿尔茨海默病的基本病理生理学提供更大的图景，同时获知在哪些基本细胞过程出错的情况下，将必然导致阿尔茨海默病的发生。”本次研究的通讯作者，来自麻省理工学院（MIT）皮考尔学习与记忆研究所所长蔡立慧表示。

研究认为，大约有 14% 的人口携带 APOE4 变体，其为迟发性非家族性阿尔茨海默病相关的最强遗传风险因素之一。APOE4 的表达将导致人脑无法正常代谢脂质。最终结果是过多的脂质堆积，干扰了神经元相互交流的能力。

“换个角度来看，整个阿尔茨海默病人群中大约 50% 是 APOE4 携带者。因此，这是一个非常重大的风险，但我们仍然不知道为什么这种 APOE4 等位基因会带来如此大的风险，”蔡立慧说。

除 APOE4 之外，APOE 基因位点还存在另外两种形式。一种为APOE2，被认为可以预防阿尔茨海默氏症；而最常见的形式是 APOE3，被认为是中性的。APOE3 和 APOE4 仅相差一个氨基酸。

▲图丨APOE 异构体、等位基因频率和蛋白质结构（来源：Neuron）

为了获知 APOE4 对大脑中多种细胞类型的影响，研究人员使用来自人类供体的诱导多能干细胞（iPSC），并对其进行改造以表达特定版本的 APOE 基因。然后刺激这些细胞分化成脑细胞，包括神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞。

最近的研究表明，小胶质细胞在调节神经元活动方面发挥着重要作用。它们具备在神经系统中交流的能力，还会寻找并清除大脑中受到损伤或病原体的碎片。

然而，APOE4 能够破坏小胶质细胞代谢脂质的能力，并阻止它们从环境中去除脂质。这会导致环境中脂肪分子的积累，尤其是胆固醇。这些脂肪分子与嵌入在神经元细胞膜中的特定类型的钾通道结合，从而抑制神经元放电。并且，小胶质细胞中脂质的积聚也会导致炎症，这种炎症被认为会导致阿尔茨海默病的进展。

进一步研究发现，一种名为 Triacsin C 的药物能够干扰脂滴的形成，从而逆转 APOE4 小胶质细胞导致的脂质超载影响。当 APOE4 小胶质细胞暴露于这种药物的时候，研究人员发现小胶质细胞与邻近神经元之间的正常通讯得以恢复。

值得注意的是，Triacsin C 可能具有细胞毒性，因此它可能不适合用作治疗阿尔茨海默病的药物，但研究人员希望其他恢复脂质稳态的方法可以帮助对抗这种疾病。

“脂质稳态实际上对于阿尔茨海默病涉及的许多细胞类型至关重要，因此它不仅仅是一个小胶质细胞问题，”相关研究人员表示，问题在于如何恢复多种细胞类型的脂质稳态？

目前，研究人员正在进一步研究小胶质细胞如何从健康状态转变为“脂质负荷”的炎症状态，并试图找到阻止这种转变的方法。在之前对小鼠的研究中，他们已经发现，暴露在特定频率闪烁的 LED 灯下可以帮助小胶质细胞恢复活力，刺激细胞恢复其正常功能。

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