一年一度的ESMO大会（ESMO congress）作为欧洲肿瘤届最为盛大的多学科会议，每年都吸引了来自全球最新的研究成果在此公布。在今年的ESMO大会上， IPSOS研究入选LBA。在无法耐受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中，IPSOS研究是首个且唯一在这个人群开展的全球3期随机对照验证研究，评估阿替利珠单抗对比单药化疗的疗效和安全性。IPSOS研究为一线不耐受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者扣开了免疫治疗的大门，研究成果引发了全球的广泛关注和热议。
IPSOS研究汇集多位国际知名肺癌专家，其中上海胸科医院韩宝惠教授作为中国leading PI，带领中国专家一起贡献了全球最高的患者入组，积累了丰富的该人群经验和洞察。因此，【肿瘤资讯】特邀韩宝惠教授，深度解读IPSOS研究结果，并就研究数据对临床实践的指导意义展开剖析。
韩宝惠 教授
教授、博士生导师
上海市胸科医院呼吸内科名誉主任
上海市领军人才、优秀学科带头人
中华肺癌学院执行院长
CSCO肿瘤血管靶向专委会前任主委
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
上海市抗癌协会副理事长（第八届）
上海市医学会肿瘤靶分子专委会副主委，候任主委
上海市医师学会呼吸学会副会长
擅长肺癌诊断及多学科治疗，肺癌生物免疫靶向治疗及抗肿瘤新药临床研究。2014年获中华医学科技二等奖，第八届中国呼吸医师奖获得者；多次获上海市医学科技奖二三等奖。发表肺癌领域文章300余篇，牵头中华医学会《肺癌诊疗指南》，主编《肿瘤生物免疫靶向治疗》、《超声支气管镜技术》专著，主译《抗肿瘤新生血管治疗》，参编专著10余部
专家点评
韩宝惠教授点评：“IPSOS研究中，无论是病理学类型、PDL-1表达与否，PS评分状态，免疫单药泰圣奇与化疗相比均具有临床获益，尤其是生存获益。这意味着对于不适合含铂化疗、老年、PS评分较差的患者，临床治疗指南及策略将会迎来免疫治疗的新时代！”
肺癌是全球发病率最高的瘤种，随着老龄化的进程，肺癌的发病率逐年上升。在真实世界的肺癌管理中，我们面临着多重挑战。首先，统计显示肺癌患者的平均发病年龄>70岁，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。这也意味着在肺癌的治疗过程中，要兼顾年龄这一重要因素。与此同时，在临床实践中，有≥40%的肺癌患者确诊时ECOG PS评分≥2分，难以耐受含铂双药化疗。首先，请您为我们介绍一下，对于老年和/或PS评分≥2分的晚期肺癌患者，目前的治疗现状如何？
韩宝惠教授： 对于驱动基因阴性的晚期肺癌患者，目前的标准治疗方案以含铂双药化疗为基础，联合免疫治疗和/或抗血管生成治疗等。然而，在真实的临床世界中，存在很大一部分患者不能耐受含铂双药化疗。具体来看，主要包括两类人群：第一，在真实世界中，有≥40%的肺癌患者在确诊时，ECOG PS评分≥2分。回顾当下大多数免疫治疗的临床研究，我们发现，这些人群都被排除在外。研究还发现，无论患者接受何种类型的治疗，ECOG PS评分≥2分的患者相比于PS 0-1分的患者，预后更差。第二，统计显示，非小细胞肺癌（NSCLC）患者的平均发病年龄>70岁。综合来看，这两类患者具有一个共同的特征，他们通常有一些合并症或禁忌症，让其不适合接受含铂双药化疗。
对于上述两类患者的治疗，目前指南如何推荐？首先来看美国临床肿瘤学会（ASCO）晚期NSCLC治疗指南。指南中关于免疫治疗的推荐使用人群主要是EGCO PS评分0-1分的患者。对于ECOG PS评分2分的患者，基于目前的专家共识，指南推荐患者考虑联合治疗、单药治疗或单纯姑息治疗。ESMO指南中关于老年患者和ECOG PS评分2分的患者，分别有相关推荐。第一，PD-L1高表达的老年患者，可以考虑接受免疫单药治疗；ECOG PS评分0-2分，年龄≥70岁，不适合接受含铂双药化疗的患者，推荐的标准治疗方案为单药化疗。第二，ECOG PS评分≥2分的患者：ECOG PS评分2分，不适合接收含铂双药化疗的患者，目前的标准治疗方案为单药吉西他滨或长春瑞滨。ECOG PS评分2分的患者，可以考虑接受免疫治疗，但并不是强烈推荐；ECOG PS评分3分的患者，标准治疗方案为最佳支持治疗。
总体而言，对于不适合接受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者，临床上存在很大的未被满足的治疗需求，我们亟需针对这类患者中开展贴近临床实践的研究，探索疗效更优、安全性更好的治疗策略。
在本次的ESMO大会上，IPSOS研究入选LBA，该研究是全球首个III期研究，在不适合接受含铂双药化疗的晚期NSCLC患者中，评估阿替利珠单抗对比单药化疗用于一线治疗的疗效和安全性。请您为我们解读IPSOS研究结果。
韩宝惠教授：在今年ESMO大会上公布的IPSOS研究，引发了全球的热议，因其具有重要的临床实践意义，备受瞩目，也被ESMO大会入选为LBA。IPSOS研究是目前首个，且唯一一个在这类不适合接受含铂双药化疗的人群中开展的全球 III期随机对照验证研究。IPSOS研究入组了不能耐受含铂双药化疗的IIIB/IV期NSCLC，2:1随机分配接受阿替利珠单抗或研究者选择的单药化疗（长春瑞滨或吉西他滨）。分层因素包括：组织学类型（鳞癌或非鳞癌）、PD-L1表达水平（采用SP142 IHC检测：TC3或IC3 vs TC0/1/2和IC0/1/2 vs 状态未知）和脑转移状态（是 vs 否）。主要研究终点为总生存期（OS）；次要研究终点包括6个月、12个月、18个月和24个月的OS率，无进展生存期（PFS），客观缓解率（ORR），疗效持续时间（DoR）等；其他终点包括患者报告的治疗结局、安全性等。
研究共入组453例患者，阿替利珠单抗组和单药化疗组分别为302例和151例。两组的基线特征基本相似。鼓舞人心的是，IPSOS达到主要研究终点。在不适合接受含铂双药化疗的患者，无论患者的组织学类型、PD-L1表达水平和ECOG PS评分，阿替利珠单抗组对比单药化疗组，OS显著获益，两组患者的mOS分别为10.3 vs 9.2个月（HR 0.78；95%CI：0.63-0.97；P=0.028）。此外，12个月和24个月的OS率对比上，阿替利珠单抗组也高于单药化疗组；尤其是2年OS率，阿替利珠单抗组是单药化疗组的2倍（24.3% vs 12.4%）。
次要终点分析显示，阿替利珠单抗组对比单药化疗组取得显著更高的ORR（16.9% vs 7.9%；绝对差值8.9%，95%CI：2.4-15.5%）。与阿替利珠单抗既往的研究经验一致，患者一旦治疗有效，可以取得持久的疗效，阿替利珠单抗组和单药化疗组的mDoR分别为14.0 vs 7.8个月。
近年来，随着晚期肿瘤患者生存期的延长，患者在整个疾病过程中的生活质量也成为临床上非常关注的重要课题。在本次ESMO大会上，IPSOS研究同时报道了患者的生活质量评估数据。在生活质量相关的功能评分领域，阿替利珠单抗治疗过程中的表现也令人满意，患者可以保持相对稳定的功能评分；与此同时，在症状评分上，阿替利珠单抗组对比化疗组，可以显著延长至胸痛恶化的时间（HR：0.51；95%CI：0.27-0.97）。
最后，安全性分析显示，在所有安全性评估人群中，阿替利珠单抗组未观察到新的、预期以外的不良事件（AE）。值得关注的是，治疗相关的3-4级AE发生率，阿替利珠单抗组明显低于化疗组（16.3% vs 33.3%）。
总体而言，IPSOS是全球第一项随机III期临床研究，在不适合含铂双药化疗，未携带EGFR和ALK基因变异的晚期NSCLC患者中，证实一线接受阿替利珠单抗治疗对比单药化疗，可以显著改善OS，同时患者的耐受性较好，整个治疗过程可以维持生活质量不恶化。
IPSOS研究成果的发布，将给我们的临床实践带来哪些启示？此外，阿替利珠单抗在中国上市已有一定时间，并获批了多个适应症，请您分享一下您对阿替利珠单抗的临床用药体会。
韩宝惠教授：中国作为全球肺癌大国，肺癌是我国的重要疾病负担。毫无疑问，老年肺癌患者在我国也占据着非常大的比例。与此同时，一些边缘地区患者，因为不能没有早期筛查的机会，很大一部分患者确诊时常常合并多个部位转移，患者的一般状态较差。目前，对于驱动基因阴性的老年患者和ECOG PS评分较差的患者，临床上多采用单药化疗进行姑息治疗。IPSOS研究结果具有重要临床意义，为这类过去无缘免疫治疗的患者，打开了免疫治疗的大门，并取得到比较满意的疗效数据。相比于单药化疗组，阿替利珠单抗单药治疗可以显著延长OS，患者的2年生存率达到24%，比化疗组高出了一倍。同时，从研究报道的结果来看，单药化疗组患者在进展后有18.5%的患者后续接受了免疫治疗，这就意味着化疗组患者的生存获益部分有可能来自于免疫治疗。对IPSOS研究的事后分析还发现，在存活超过2年的患者中，有超过一半的患者在后线接受了免疫治疗。总体而言，在IPSOS研究中，无论是病理学类型、PDL-1表达与否，PS评分状态，免疫单药泰圣奇与化疗相比均具有临床获益，尤其是生存获益。这意味着对于不适合含铂化疗、老年、PS评分较差的患者，临床治疗指南及策略将会迎来免疫治疗的新时代！
阿替利珠单抗作为最早进入临床研究的PD-L1单抗，目前已经在肺癌患者中获得了全面的适应症，从早期肺癌辅助治疗到晚期肺癌系统性治疗，从NSCLC到SCLC人群。目前，在晚期肺癌的临床实践中，阿替利珠单抗是广泛使用的免疫治疗药物之一，疗效和安全性都经得起临床实践检验。
在晚期非鳞NSCLC患者中，IMpower132研究探索了阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗对比培美曲塞+铂类化疗一线治疗晚期非鳞状NSCLC患者的疗效及安全性，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。阿替利珠单抗联合化疗方案，可以显著延长晚期非鳞NSCLC初治患者的PFS和OS，分层分析显示亚裔患者获益更明显。基于这一研究，阿替利珠单抗联合培美曲塞+铂类化疗方案为晚期非鳞NSCLC一线治疗再添新选择。
在另一项研究IMpower110中，阿替利珠单抗为PD-L1高表达驱动基因阴性的晚期NSCLC患者一线治疗提供了单药免疫治疗选择。与IPSOS研究有所不同，IMpower110研究纳入的患者是可以耐受含铂双药化疗，阿替利珠单抗为这类患者带来了Chemo-free的治疗选择；而IPSOS研究则是针对临床上不能耐受含铂化疗，临床上缺乏有效的治疗方案的患者，阿替利珠单抗的引入弥补了这类人群未被满足的需求。
在晚期SCLC患者中，基于IMpower133研究，阿替利珠单抗联合依托泊苷顺铂打破了SCLC一线治疗尘封30年的寒冬，阿替利珠单抗也成为全球首个联合化疗用于SCLC一线治疗的免疫药物。
值得一提的是，今年年初，阿替利珠单抗辅助治疗适应症也在中国的获批，开启了围手术期免疫治疗新纪元。目前，我们临床实践中，对于PD-L1 ≥1%的II-IIIA期NSCLC患者，会常规推荐其接受阿替利珠单抗辅助治疗。
阿替利珠单抗在中国上市已有3年时间，从现有的使用经验来看，这是一个疗效确切、安全性较好的免疫检查点抑制剂，已广泛应用于NSCLC和SCLC的治疗。期待阿替利珠单抗这一经得临床研究和临床实践双重检验的药物，能惠及更多患者。
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
