如何选择一线用药才能给患者带来更长久的生存获益？
在肿瘤与靶向药物之间的“军备竞赛”中，合理地排兵布阵才能使肿瘤患者获得更长的生存。尽管ALK抑制剂从第一代克唑替尼2011年上市以来不断迭代[1]（图1），药物的改进给患者带来了莫大的希望，但这同时也给临床带来了困惑——一线治疗药物该如何选择？如何排兵布阵才能使ALK阳性晚期NSCLC患者生存获益最大?
图1. ALK 重排 NSCLCs 中基因组发现和药物开发时间表[1]
对于下面2个临床上备受关注的ALK阳性晚期NSCLC患者全程管理中值得思考的问题，我们特邀上海市肺科医院的周彩存教授分享从ALK阳性晚期NSCLC全程管理角度，如何选择一线治疗药物的观点。
周彩存 教授
同济大学附属上海市肺科医院
中国临床肿瘤学会 执行委员
中国医促会胸部肿瘤分会 主任委员
国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）
中国临床肿瘤学会非小细胞专委会 主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会 常委
上海市抗癌协会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 副主任委员
中国医师协会肿瘤分会 常委
上海市医师协会肿瘤分会 副会长
上海市医学会肿瘤分会 副主任委员
同济大学医学院肿瘤研究所 所长
上海市领军人才
1+2还是2+X ？
ALK抑制剂不断迭代的原因在于：肿瘤在靶向药的“压力”下发生二次突变，导致正在使用的药物发生耐药，而不断研发出新一代ALK抑制剂就是为了解决耐药后无药品可使用的局面。
1+2（1代序贯2代）：以克唑替尼+布格替尼为例
在I/II期研究中，克唑替尼对ALK阳性晚期NSCLC患者具有显著疗效，ORR约为60%。基于这些数据，FDA在2011年批准了这一适应症。与早期EGFR TKI一样，克唑替尼的获得性耐药很常见，通常在开始治疗后一年内出现（中位PFS为7.7~10.9个月）[1]。于是第二代ALK TKI，包括布格替尼、塞瑞替尼、阿来替尼被研发出来。
以布格替尼为例，ALTA研究评估了既往接受过克唑替尼治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效，研究结果显示[2]，对于克唑替尼进展后的ALK阳性晚期NSCLC患者，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。继续使用布格替尼可以获得持续缓解，IRC评估的中位PFS长达16.7个月(图2)，中位OS长达40.6个月，5年OS率为43%。
图2.ALTA研究中经IRC评估的PFS
2+X（2代序贯X）：以布格替尼+X为例
作为探索布格替尼在ALK阳性晚期NSCLC靶向初治患者中疗效的ALTA-1L研究，其结果[3]显示：主要终点BIRC评估的mPFS，布格替尼组为24个月，而对应的克唑替尼组mPFS仅11.1个月（风险比[HR]=0.48，P＜0.0001）。研究者评估的mPFS布格替尼组为30.8个月，克唑替尼组为9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001）（图3）。布格替尼降低57%的疾病进展或死亡风险，展现出了更长的无进展生存时间。
图3.ALTA-1L研究中 IRC及研究者评估的PFS[6]
专家说
周彩存教授首先提到“好的药物除了疗效好、安全性良好、使患者生活质量得到改善，还要综合考虑对脑转移是否有效以及患者的经济承受能力等。从这几个方面综合考虑，目前对于ALK阳性晚期NSCLC患者，临床首选的是二代ALK抑制剂”。其中二代ALK TKI中布格替尼、阿来替尼已成为NCCN指南中ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的优选方案[4]。
为什么不推荐1+2+3这种治疗模式？周彩存教授解释道“例如布格替尼一线使用时，它的PFS超过30个月。如在克唑替尼治疗进展后再使用布格替尼治疗，其PFS仅有16.7个月，两者总计约为26个月，显然一线使用布格替尼不仅增加了患者的无进展生存期，还能让患者少接受一种药物的不良反应。相较之下，1+2+3治疗模式显然不太合适”。
2+3/2+2+3 还是3+X ？
二代ALK-TKI应用于一线治疗后使无进展生存期大为延长，但治疗后出现的耐药问题，易导致临床复发、影响患者总生存。且二代ALK-TKI治疗后更容易出现难治性耐药突变，因此二线及后线治疗的选择也尤为重要。
2+3/2+2+3（2代序贯3代或2代序贯2代再序贯3代）：以布格替尼/阿来替尼+其他二代ALK TKI+洛拉替尼为例
布格替尼用于一线治疗进展后的后续治疗选择多样。ALTA-1L研究[9]显示，布格替尼耐药后仍可选用其他ALK TKI序贯方案：21%患者序贯阿来替尼，28%患者序贯洛拉替尼。另外一项纳入413例患者的真实世界研究表明，在布格替尼进展后，使用其他药物整体的中位至治疗终止时间可达到7.2个月(95% CI：3.9-13.8)。
阿来替尼用于一线治疗进展后仍可序贯布格替尼。J-ALTA研究[5,6]于2022 年ASCO 最终分析报告显示，IRC评估的阿来替尼±克唑替尼治疗进展后序贯布格替尼治疗的mPFS仍可达7.3个月（95% CI: 3.7–12.9）（图4），中位肿瘤持续缓解时间长达14.8个月（95% CI: 5.5–19.4），中位OS为28个月（95% CI: 16–NR）。
图4. J-ALTA研究中IRC评估阿来替尼±克唑替尼治疗进展队列的PFS注
洛拉替尼的中国II期临床试验则旨在探索其在既往经治ALK+NSCLC中的疗效和安全性。洛拉替尼在接受非克唑替尼的其他ALK TKI（±既往接受过非克唑替尼）治疗的中国患者中，中位PFS为5.6个月（95% CI:2.9-9.7）[7]。
图5. 洛拉替尼中国II期研究中研究者评估的PFS
3+X：洛拉替尼+？
随着洛拉替尼崭露头角，以第三代ALK TKI为一线治疗的“3+X”序贯方案也引起临床关注，一线直接选择三代是否可以获得更大获益？
CROWN是一项旨在比较洛拉替尼和克唑替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC患者疗效的研究。2022年AACR报告了CROWN研究的更新结果[8]：在ALK阳性晚期患者的一线治疗中位随访了36.7个月时，洛拉替尼较克唑替尼显著延长PFS,分别为未达到（95% CI：NR-NR）和9.3个月（95% CI：7.6-11.1）(HR=0.27；95% CI：0.184-0.388）。洛拉替尼一线治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的三年无进展生存率达63.5%（vs 克唑替尼 18.9 %）（图6）。
图6.CROWN研究中BICR评估的PFS
专家说
“尽管CROWN研究中洛拉替尼数据不错，但需考虑剂量选择以及部分个体对其较为敏感，导致部分患者产生认知问题。且洛拉替尼用于二代治疗进展后疗效不错，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。而其一线治疗进展后的序贯治疗手段较少。目前临床医生普遍接受的基本治疗策略是洛拉替尼用于二代治疗进展后。” 周彩存教授针对为什么不推荐一线首选三代ALK TKI也提出了相关见解。
此外，周彩存教授对ALK TKI的未来进行了展望，“期待将来通过更精细化的分子分型，能够根据ALK突变的不同亚型，为不同的患者个性化选择不同的ALK TKI”。
小结
在ALK阳性晚期NSCLC患者的全程管理中，靶向治疗如同闯关游戏中的“打怪升级”一样，要想突破更多的关卡，赢得长时间的生存，就需要合理使用自己手中的这些能够克敌制胜的“武器”。
基于现有数据，正如周彩存教授介绍，一线使用二代ALK抑制剂要比使用一代ALK抑制剂进展后序贯二代ALK抑制剂的PFS时间更长。而三代ALK抑制剂尽管一线疗效不错，但进展后的序贯治疗尚不明确且存在较为独特的毒性特征。因此，周彩存教授也提到“我们（临床）目前往往推荐2+3的治疗模式”。
最后，周彩存教授也不忘为ALK阳性晚期NSCLC患者打气——“不要轻易放弃，把好药用在前面，抓住机会好好活下去！”
本文转自肿瘤资讯（由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享）
